La de Enjuanes llegará un año más tarde, pero será una de las mejores del mundo. "Es completa, muy potente y, con una sola dosis, ha demostrado que da una inmunidad esterilizante. Eso, otros no lo pueden decir", asegura en esta amplia entrevista. En ella, el veterano virólogo nos habla de su vacuna, pero no sólo. También de la mayor o menor confianza que le ofrecen el resto, del riesgo de nuevas pandemias, de cómo responde nuestro organismo a este virus o del estado de la ciencia en España.
Pregunta: Ya hay vacunas. Mucha gente se pregunta por qué tiene sentido seguir investigando otras…
Respuesta: Porque las vacunas son de distinta naturaleza. Las más avanzadas, como la de Moderna o la de Pfizer, están basadas en una molécula de ARN que codifica la proteína que induce anticuerpos neutralizantes. La de AstraZeneca, en cambio, está basada en un adenovirus atenuado. Cada una tiene ventajas y desventajas. Vacunas se empiezan muchas, pero aprobadas van a quedar muy pocas. Aunque se aprueben estas tres, no son perfectas, hay que mejorarlas. Se está trabajando en otras que esperemos sean de mejor calidad, porque estas no inducen inmunidad esterilizante.
P: ¿Y su vacuna sí la ofrecerá? Usted ha dicho muchas veces que otorgará una inmunidad más potente y duradera que estas primeras. Explíquenos en qué consiste la inmunidad esterilizante.
R: Nuestra vacuna, cuando la hemos evaluado en ratones transgénicos humanizados, hemos visto que quedan inmunizados y que, cuando les damos una dosis letal para que se mueran todos, no solo no se muere ninguno sino que además la cantidad de virus enorme que les damos no llega siquiera a infectar al ratón. El virus es neutralizado en la puerta de entrada. Eso no ocurre con ninguna de las tres vacunas que hay ahora.
Con las de ahora, tú te vacunas con las dos dosis y después, si te ataca el virus por la calle, tiene la oportunidad de entrar, de infectarte, de crecer e incluso diseminarse un poco. Lo bueno es que no te producirá una enfermedad importante, y desde luego no te vas a morir, pero no es una inmunización completa.
P: Entonces, el escenario ideal, a futuro, ¿sería tener varias vacunas que se complementen?
R: Ahora viene muy bien que estas vacunas salgan, porque ya empiezan a proteger a la población, pero las personas vacunadas todavía reparten el virus durante unos días. Lo ideal es: persona vacunada, persona que ya no reparta el virus, que no lo disemine. Eso solo lo consiguen unas pocas vacunas, por ejemplo la nuestra, aunque aún no la hemos evaluado en personas.
Sabemos que vamos a llegar más tarde, pero esperamos que nuestra vacuna sea más competente, que otorgue inmunidad de más alto nivel, que no necesite dos dosis y que proteja muy bien en las mucosas de entrada, que es donde más se necesita. Cada año salen coches nuevos con distintos adelantos y el que puede lo cambia por uno nuevo. No porque saliera el primer coche, que iba a manivela, se dejaron de hacer coches, ¿verdad?
Su vacuna: intranasal y de una sola dosis
P: ¿Para cuándo empezarán los ensayos en humanos? ¿Y cuándo estará lista su vacuna?
R: Vamos un poco atrasados, en relación con lo previsto. Hemos tenido un problema técnico que nos lo ha retrasado todo un par de meses. Hasta primeros de año no podremos ir a macacos. La vacuna podría estar para finales de 2021, para la próxima campaña, el otoño-invierno que viene.
P: ¿Y la idea sigue siendo que sea intranasal? Nos lo avanzaba, en su día, Sonia Zúñiga, la investigadora senior de su equipo.
R: Estamos preparando dos rutas de administración, pero desde luego, apostamos por la intranasal. Si nos la aprueban, es mucho más efectiva que la intramuscular. Pero cuesta más que te la aprueben las agencias reguladoras, por eso la vamos a probar también por vía intramuscular.
Nuestra preferencia es intranasal porque el virus nos entra a nosotros preferentemente por las vías respiratorias, entonces la inmunización nos interesa ahí, y eso se obtiene administrando el antígeno localmente. Esta inmunidad es mucho más potente y además es la que se necesita.
Es como si uno tiene que inmunizarse los ojos porque se le infectan, pues la mejor forma sería administrar la vacuna en los ojos, si es la zona que queremos proteger. La inmunización intramuscular no suele dar una buena respuesta inmune en las mucosas. De ahí que las de Moderna, Pfizer y AstraZeneca tengan que dar dos dosis.
P: ¿Y por eso la suya se administrará en una sola dosis?
R: Si conseguimos que nos aprueban la intranasal, estamos convencidos de que con una dosis hay una inmunidad del 100% (la supervivencia de los ratones ya hemos visto que es del 100%) y que, además, es esterilizante: cuando tratamos de volver a infectar al ratón inmunizado, el virus ya no prende, se lo cepilla la respuesta inmune inducida.
P: Pero entonces, ¿por qué las vacunas que se están desarrollando son casi todas intramusculares?
R: Por un tema de aprobación por parte de las agencias reguladoras. La intramuscular es fácil de administrar y es a lo que se está acostumbrado. Y las agencias reguladoras ven menos problemas en la intramuscular que en la intranasal. En esta les tienes que demostrar que el virus no pasa a la barrera encefálica, que no pasa de la nariz al sistema nervioso. Y eso es un control añadido que hay que hacer, es más trabajo... Pero como nuestra vacuna no se puede propagar, creemos que eso no va a ser un obstáculo.
En cuatro o cinco años, otro coronavirus
P: Estamos hablando de que su vacuna puede estar lista a finales del año que viene. Pero supongamos que estas vacunas de ahora hacen que baje mucho la incidencia del virus, tanto como para complicar la fase 3 de sus ensayos. ¿Tiene miedo de que pueda ocurrir eso?
R: Podría suceder, sí, que en septiembre del año que viene, aquí ya no tengamos pacientes para evaluarla. Pero si ese es el problema, bendito sea. No nos enfadaremos. Esto puede ser un problema estratégico real. Pero seguiremos trabajando, porque va a venir otra epidemia. Periódicamente hay epidemias de coronavirus.
P: ¿Y cuándo puede venir la siguiente?
R: Esto es lo único que te puedo asegurar del todo: que va a venir otra epidemia de coronavirus. Constantemente aparecen coronavirus en animales, muy peligrosos para la alimentación y que son un peligro también para las personas. Coronavirus humanos se conocen siete. Los tres últimos han sido el SARS en 2002, el MERS en 2012 y en 2019 este. En cuatro o cinco años aparecerá otro. Estamos seguros. Porque están en los murciélagos, que están presentes en todos los continentes del mundo. Normalmente te infectas por un mamífero intermedio. En 2002 fueron las civetas. Ahora, todavía no se sabe.
Su vacuna: más compleja, pero más potente
P: Volviendo a las vacunas… Las dos que han llegado antes, la de Pfizer y la de Moderna, utilizan una técnica nueva: el ARN mensajero. ¿Entiende las reticencias de la gente con estas vacunas?
R: Lo que hay que explicar es que la vacuna de ARN mensajero puede ser hasta mejor, incluso, porque es una vacuna muy simple, muy sencilla. Se da una molécula pequeña que, dentro de tus células y utilizando tu propia maquinaria, hace que ese ARN produzca la proteína que induce anticuerpos neutralizantes para el virus. Las compañías prefieren hacer cosas muy sencillas para que se las aprueben. Son vacunas muy seguras, porque no pueden evolucionar, aunque su potencia sea más reducida. La preferencia de una compañía que fabrica vacunas siempre va a ser hacer una vacuna basada en sustancias químicas perfectamente definidas que no evolucionan. No pueden evolucionar a un ente virulento.
La nuestra, en cambio, es una cosa intermedia: un ARN que se autoamplifica. Lleva la maquinaria para que si le metemos una copia pueda hacer varios miles, pero le hemos quitado genes que le impiden diseminarse. Se amplifica, y por eso es tan potente, pero no puede pasar de una célula a la vecina, no se propaga. Al no poderse propagar, no puede evolucionar ni revertir a virulenta.
P: Y esta tecnología, esta forma de desarrollar la vacuna ¿es única en el mundo? No vemos muchas vacunas como la suya.
R: Hay alguna otra compañía que está tratando de hacer lo mismo, aunque aún no ha terminado la vacuna tampoco. Se llaman vacunas autoamplificables, porque multiplican la dosis que han dado. Gastan menos material para inocular, con lo cual la vacuna es más económica. Y además es segura, porque no se puede diseminar. Alguna de las compañías más importantes tiene en estudio una versión así.
P: ¿Podemos decir que su vacuna será una de las más eficaces y potentes del mundo?
R: Creemos que sí. Tenemos una vacuna que es completa, muy potente y que, con una dosis, ha demostrado que da una inmunidad esterilizante. Eso, otros no lo pueden decir. Ahora nos falta demostrar que no da efectos secundarios. De momento, no los hemos visto en los ratones.
P: Se trata más, entonces, de demostrar su seguridad que su eficacia…
R: Exacto. Nos falta demostrar esto en las personas, en las que todavía no hemos hecho los experimentos. Tenemos un prototipo muy potente, pero vamos a llegar un año después que los demás porque tenemos que demostrar la seguridad de la vacuna.
Vacunas occidentales vs vacunas chinas
P: Conozco a gente que dice: “Yo espero a la vacuna de Enjuanes”. Hay gente muy pendiente de su vacuna, que dice que le genera más confianza…
R: Bueno, yo lo agradezco, pero que no esperen. Yo, desde luego, si me dan la oportunidad de vacunarme con alguna de las otras, me vacunaría enseguida.
P: ¿Usted se va a vacunar cuando pueda hacerlo?
R: Sí, sí, por supuesto. Siempre que sea una vacuna aprobada por las agencias reguladoras del mundo occidental (la española, la europea, la de EE.UU….), eso sí. Porque esas dan la información. Las chinas y la rusa, en cambio, no están liberando toda la información que se necesita para poder evaluarlas.
P: ¿No le ofrecen confianza esas vacunas?
R: No demasiada, pero la culpa la tienen ellos, porque no están liberando la información. Son países más cerrados que nosotros. Ellos ya han empezado a administrar la vacuna pero no se sabe cómo han evaluado su seguridad ni su eficacia. Están yendo al revés: primero vacunan y luego ven si son eficaces y seguras. De Moderna, Pfizer o AstraZeneca sí lo sabemos. Incluso cuando han tenido errores, se han publicado. Si es una de estas, me la pongo enseguida: dime a qué hora y ahí estoy.
Pasar la Covid-19 ¿exime de vacunarse?
P: A pesar de que usted ya pasó la covid al comienzo de la pandemia…
R: Bueno, efectivamente di positivo en PCR y trascendió así, pero esto hay que explicarlo. Estábamos trabajando en el laboratorio con las secuencias del virus, respirando materiales que se nos depositan en la nariz. Y ése día, del trabajo me fui directo al hospital, me hicieron la prueba y di positivo. Estuve tres semanas en cuarentena. Pero yo me encontraba fenomenal, muy bien, mejor que nunca. Así que, ya entonces, lo dudaba.
Después, me he hecho hasta 14 test de anticuerpos, porque aquí hacemos un control muy exhaustivo y además colaboramos en pruebas de test. Y en los 14 test sale que no tengo nada de anticuerpos, de ningún tipo. Así que igual solo tenía algo de virus en la nariz, porque había respirado secuencias en el laboratorio y ya está. Esto ha pasado mucho. En Harvard, por ejemplo, llegaron casi a cerrar el campus de una universidad, y lo que pasaba es que había gente trabajando con secuencias y las respiraban.
P: Pero supongamos que sí hubiera sido covid-19, ¿usted tendría que vacunarse igual? Es una duda que tiene mucha gente que ya la ha pasado.
R: Haberla pasado no es suficiente. Hay que ver si te han quedado defensas, si tienes anticuerpos. Y en ese caso, no serías de las personas urgentes de vacunar.
La importancia de la inmunidad celular
P: Hablando de anticuerpos, ¿qué pasa con este virus? Se ha visto que duran poco (los estudios hablan de 6-9 meses) y que disminuyen muy rápido (a los 2-3 meses).
R: La inmunidad humoral (de anticuerpos), en principio, es la más importante, pero siempre tiene que ser complementada con la celular. Algunos expertos han demostrado y publicado, con este virus, que la respuesta celular también ayuda a la protección.
De los siete coronavirus humanos, cuatro de ellos están ya atenuados pero están circulando por todo el mundo y nos infectan a todos, todos los años. Nos inducen una inmunidad humoral que se extingue más rápidamente y no correlaciona con este virus de ahora, pero también una celular, que sí permanece. Y los investigadores sospechan que algunas personas se infectan asintomáticas porque tienen una cierta inmunidad celular contra esos coronavirus atenuados, que persiste durante más tiempo y sí correlaciona con este virus.
P: La inmunidad cruzada…
R: Eso es. Hay gente que, aunque no se haya infectado nunca con este virus, al sacarle sangre ven linfocitos que su organismo tenía guardados de antes de 2019, que correlacionan con el virus de ahora. Y eso les proporciona una cierta protección. Es una posible explicación para el tema de los asintomáticos.
P: ¿Y cómo se está teniendo en cuenta esta inmunidad celular en el desarrollo de las vacunas?
R: En las vacunas se mide todo, tanto en los animales como en los humanos. Se estudia todo: tanto la producción de anticuerpos, como la de Linfocitos T.
P: Pero en este virus, ¿es más importante la inmunidad celular que en otros? Hay expertos que han apuntado que puede ser así.
R: Los anticuerpos te eliminan casi todo el virus, pero no eliminan bien las células infectadas. Te neutralizan más de un 85% de los virus infectivos, pero a los que ya han infectado a las células quien los elimina son los linfocitos T. Los anticuerpos se cepillan a casi todo el virus, y lo que queda, las células infectadas, es trabajo de los linfocitos T, que tienen que liquidar al virus escondido. Es necesaria la colaboración entre ambos.
Este virus todavía no se ha atenuado
P: Usted ha dicho que este coronavirus es mejor estratega que los anteriores. ¿Por qué?
R: Todos lo son, pero este se lleva la palma. El SARS de 2002, por ejemplo, infectaba el sistema respiratorio y el entérico. El de ahora infecta a todos los órganos: cerebro, sistema nervioso, corazón, venas, boca, fosas nasales, hígado, riñones, páncreas… Este virus es politrópico: te infecta las células de prácticamente todo el cuerpo. Por eso produce múltiples patologías. Hay gente que tiene pérdida de memoria, gente que no sabe andar… deja muchas secuelas de tipo muy diverso.
P: A pesar de las vacunas, ¿vamos a seguir conviviendo con el SARS-CoV-2? ¿Se quedará entre nosotros como un virus estacional más?
R: La predicción que yo haría es que sí. Aunque hay que tener mucho cuidado con las predicciones. Nosotros llevamos 35 años trabajando con coronavirus, y el problema es que este es distinto. Pero un virus respiratorio que se disemina tan bien, lo normal es que persista y que sea estacional. Como la gripe. Yo había previsto que el virus se diseminara cada vez mejor, pero también que se fuera atenuando, y eso no lo hemos visto todavía. Ocurrió con primeros cuatro que emergieron, pero este todavía no se ha atenuado.
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